Kortizon in drugi sorodni glukokortikoidi so izjemno učinkoviti pri zaviranju prekomernih imunskih reakcij. Toda prej je bilo osupljivo malo znanega o tem, kako točno to počnejo. Skupina raziskovalcev je podrobneje raziskala molekularni mehanizem delovanja.
Kot poročajo v reviji Nature, glukokortikoidi reprogramirajo metabolizem imunskih celic in tako aktivirajo naravne zavore telesa pri vnetju. Te ugotovitve so postavile temelje za razvoj protivnetnih učinkovin z manj in manj hudimi stranskimi učinki.
Glukokortikoid kortizon je pravzaprav naravno prisoten v telesu kot kortizol, stresni hormon. Organizem sprošča kortizol, da izboljša odziv telesa na stres. Kortizol posega v presnovo sladkorja in maščob ter vpliva na druge parametre, vključno s krvnim tlakom ter dihanjem in srčnim utripom. V večjih odmerkih zavira tudi delovanje imunskega sistema, zaradi česar je uporaben v medicinske namene: zaradi odlične učinkovitosti se za zdravljenje uporabljajo sintetični glukokortikoidni derivati, ki zavirajo vnetja še bolj kot naravna snov v telesu. širok spekter imunsko pogojenih vnetnih bolezni. So med najpogosteje uporabljenimi zdravili.
Kaj so glukokortikoidi in kako delujejo?
Zdravila na osnovi glukokortikoidov pa imajo tudi neželene učinke, zlasti pri večjih odmerkih in daljšem jemanju. Ti neželeni učinki so povezani z drugimi učinki telesu lastnega kortizola. Vključujejo visok krvni tlak, osteoporozo, sladkorno bolezen in povečanje telesne mase. Z namenom razviti protivnetna zdravila z manj in manj resnimi stranskimi učinki je skupina raziskovalcev pod vodstvom prof. Gerharda Krönkeja, direktorja oddelka za revmatologijo in klinično imunologijo na Charitéju, izvedla podrobnejšo študijo o tem, kako imunosupresivi učinki glukokortikoidov natančno delujejo.
»Prej je bilo znano, da glukokortikoidi aktivirajo številne gene v različnih celicah telesa,« pojasnjuje Krönke. »Toda prek tega mehanizma v glavnem aktivirajo vire, ki so prisotni v telesu. To ne razloži ustrezno njegovega močnega imunosupresivnega učinka. V naši študiji smo zdaj lahko pokazali, da glukokortikoidi vplivajo več kot le na izražanje genov v imunskih celicah. Vpliva tudi na elektrarne celice, mitohondrije, in da je ta učinek na celični metabolizem ključnega pomena za protivnetne učinke, ki jih izvajajo glukokortikoidi.«
Odziv imunskih celic na vnetje
Za študijo se je raziskovalna skupina osredotočila na makrofage, vrsto imunske celice, ki je odgovorna za odstranjevanje vsiljivcev, kot so virusi in bakterije. Te celice imajo lahko tudi vlogo pri nastanku imunsko pogojenih vnetnih bolezni. Raziskovalci so preučevali, kako so se te imunske celice – v tem primeru pridobljene iz miši – odzvale na vnetne dražljaje v laboratorijskem okolju in kakšne učinke je imelo dodatno dajanje glukokortikoida. Raziskovalci so opazili, da imajo glukokortikoidi poleg učinka na izražanje genov velik učinek pri obračanju sprememb v celičnem metabolizmu, ki so jih sprožili vnetni dražljaji.
»Ko so makrofagi postavljeni v način za boj, preusmerijo svojo celično energijo v oborožitev za boj. Namesto oskrbe z energijo njihovi mitohondriji proizvajajo komponente, potrebne za boj proti vsiljivcem,« pravi Krönke, ki opisuje vpletene procese. »Glukokortikoidi obrnejo proces, izklopijo način za boj in tako rekoč spremenijo meče v lemeže. Drobna molekula, imenovana itakonat, ima pri tem posebno pomembno vlogo.«
Kaj je itakonat in zakaj je pomemben?
Itakonat je protivnetna snov, ki jo telo naravno proizvaja v svojih mitohondrijih. Makrofagi ga proizvedejo zgodaj, ko se aktivirajo, tako da se vnetna reakcija po določenem času umiri. Ustvarjanje te naravne imunske zavore pa zahteva dovolj goriva. Ko se elektrarne celice pripravijo za boj, temu ni več tako, zato se proizvodnja itakona čez nekaj časa zmanjša in ustavi. Pri normalnem, kratkotrajnem vnetju je ta čas učinkovit, ker se je medtem tudi imunski odziv umiril.
»Pri vztrajnem vnetnem dražljaju je upad proizvodnje itakonata težava, ker potem ni imunske zavore, čeprav imunski sistem še vedno deluje na vseh valjih, kar sčasoma prispeva h kroničnemu vnetju,« pojasnjuje dr. Jean- Philippe Auger, znanstvenik na oddelku za medicino 3 — revmatologijo in imunologijo na Uniklinikum Erlangen in prvi avtor študije. »Tu posredujejo glukokortikoidi. Z reprogramiranjem mitohondrijske funkcije povečajo tvorbo itakonata v makrofagih in obnovijo njegov protivnetni učinek.«
Novinar
