Ljudje lahko zaznamo pet različnih okusov: kislo, sladko, umami, grenko in slano, s pomočjo specializiranih senzorjev na našem jeziku, imenovanih receptorji za okus. Poleg tega, da nam omogoča uživanje v okusni hrani, nam občutek okusa omogoča določitev kemične sestave hrane in preprečuje, da bi zaužili strupene snovi.
Raziskovalci na Medicinski fakulteti UNC, vključno z dr. Bryanom Rothom, uglednim profesorjem farmakologije Michaelom Hookerjem, in dr. Yoojoongom Kimom, podoktorskim raziskovalcem v laboratoriju Roth, so se lotili obravnavanja enega zelo osnovnega vprašanja: »Kako točno zaznavamo grenak okus?«
Kako zaznamo grenko?
Študija, objavljena v Nature, razkriva podrobno proteinsko strukturo receptorja grenkega okusa TAS2R14. Poleg razrešitve strukture tega receptorja okusa so raziskovalci lahko tudi ugotovili, kje se snovi grenkega okusa vežejo na TAS2R14 in kako jih aktivirajo, kar nam omogoča, da okusimo grenke snovi.
»Znanstveniki vedo zelo malo o strukturni sestavi receptorjev za sladko, grenko in umami okus,« je dejal Kim. »Z uporabo kombinacije biokemičnih in računalniških metod zdaj poznamo strukturo receptorja grenkega okusa TAS2R14 in mehanizme, ki inicializirajo občutek grenkega okusa v naših jezikih.«
Te podrobne informacije so pomembne za odkrivanje in oblikovanje kandidatov za zdravila, ki lahko neposredno uravnavajo receptorje okusa, s potencialom za zdravljenje presnovnih bolezni, kot sta debelost in sladkorna bolezen.
Od kemikalij do občutka
TAS2R14 so člani družine receptorjev grenkega okusa G protein-coupled receptor (GPCR). Receptorji so pritrjeni na beljakovino, znano kot G beljakovina. TAS2R14 izstopa od drugih v svoji družini, ker lahko identificira več kot 100 različnih snovi, znanih kot grenkega okusa.
Raziskovalci so ugotovili, da ko grenke snovi pridejo v stik z receptorji TAS2R14, se kemikalije zagozdijo na določeno mesto na receptorju, imenovano alosterično mesto, kar povzroči, da protein spremeni svojo obliko in aktivira pritrjen protein G.
To sproži vrsto biokemičnih reakcij v celici receptorja okusa, kar vodi do aktivacije receptorja, ki lahko nato pošlje signale drobnim živčnim vlaknom – prek lobanjskih živcev na obrazu – v predel možganov, imenovan okusna skorja. Tukaj možgani obdelajo in zaznavajo signale kot grenkobo.
Vloga holesterola pri sprejemu grenkega okusa
Medtem ko so si prizadevali definirati njegovo strukturo, so raziskovalci odkrili še eno edinstveno lastnost TAS2R14 – da mu holesterol pomaga pri njegovi aktivaciji.
»Holesterol je bil na drugem mestu vezave, imenovanem ortosterični žep v TAS2R14, medtem ko se grenak tastant veže na alosterično mesto,« je dejal Kim. »S simulacijami molekularne dinamike smo tudi ugotovili, da holesterol postavi receptor v polaktivno stanje, tako da ga lahko grenak tastant zlahka aktivira.«
Žolčne kisline, ki nastajajo v jetrih, imajo podobno kemično strukturo kot holesterol. Prejšnje študije so pokazale, da se lahko žolčne kisline vežejo in aktivirajo TAS2R14, vendar je malo znanega o tem, kako in kje se vežejo v receptorju.
Z uporabo njihove odkrite strukture so raziskovalci ugotovili, da se žolčne kisline morda vežejo na isti ortosterični žep kot holesterol. Čeprav natančna vloga žolčne kisline ali holesterola v TAS2R14 ostaja neznana, lahko igra vlogo pri presnovi teh snovi ali v povezavi s presnovnimi motnjami, kot sta debelost ali sladkorna bolezen.
Kako lahko to pomaga pri razvoju zdravil?
Odkritje tega alosteričnega vezavnega mesta za snovi grenkega okusa je edinstveno.
Alosterično vezavno območje se nahaja med TAS2R14 in njegovim sklopljenim proteinom G se imenuje G-protein alfa. Ta regija je ključnega pomena za tvorbo signalnega kompleksa, ki pomaga pri prenosu signala od receptorja okusa do G-proteina do celic receptorja okusa.
»V prihodnosti bo ta struktura ključna za odkrivanje in oblikovanje kandidatov za zdravila, ki lahko neposredno regulirajo G proteine prek alosteričnih mest,« je dejal Kim. »Imamo tudi možnost, da vplivamo na specifične podtipe G-proteina, kot sta G-protein alfa ali G-protein beta, namesto na druge poti G-proteina, za katere ne želimo, da povzročijo druge stranske učinke.«
Roth in Kim sta prišla do številnih odkritij, a nekatera puščajo več vprašanj kot odgovorov. Med izvajanjem genomske študije so ugotovili, da se protein TAS2R14 v kompleksu z GI izraža zunaj jezika, zlasti v malih možganih, ščitnici in trebušni slinavki.
Novinar
