Med razpoložljivimi imunoterapijami se uporaba celic CAR-T izkaže za izjemno učinkovito proti nekaterim krvnim rakom, vendar le pri polovici bolnikov. Glavni razlog za to je prezgodnja disfunkcija teh imunskih celic, ki so bile umetno spremenjene in vitro.
Ekipa z Univerz v Ženevi (UNIGE), Lausanni (UNIL), univerzitetnih bolnišnic v Ženevi (HUG) in univerzitetne bolnišnice Vaud (CHUV) – vse del švicarskega centra za raka Léman (SCCL) – je odkrila, kako podaljšati delovanje celic CAR-T. Z zaviranjem zelo specifičnega presnovnega mehanizma je ekipi uspelo ustvariti celice CAR-T z okrepljenim imunskim spominom, ki se lahko veliko dlje borijo proti tumorskim celicam. To so zelo obetavni rezultati.
Kako deluje imunoterapija s celicami CAR-T?
Imunoterapija s celicami CAR-T vključuje odvzem imunskih celic – običajno limfocitov T – pri osebi, ki trpi za rakom, njihovo spreminjanje v laboratoriju, da se poveča njihova sposobnost prepoznavanja in boja proti tumorskim celicam, nato pa jih ponovno dajemo bolniku. Vendar pa se, tako kot pri drugih vrstah imunoterapije, veliko bolnikov ne odzove na zdravljenje ali pa pride do ponovitve.
«Celice CAR-T je treba masivno namnožiti, preden jih lahko dajemo,« pojasnjuje Mathias Wenes, raziskovalec, ki je koordiniral to raziskavo v laboratoriju Denisa Migliorinija, Oddelek za medicino na Medicinski fakulteti UNIGE in Oddelek za onkologijo na HUG. »Toda zgodovina bolezni pacienta v kombinaciji s postopkom ojačanja izčrpa celice: dosežejo stanje končne diferenciacije, ki pospeši konec njihovega življenjskega cikla, ne da bi jim pustil čas za ukrepanje na dolžini.«
Mehanizem, skupen rakavim in imunskim celicam
V odsotnosti kisika se rakave celice zatečejo k zelo specifičnemu mehanizmu preživetja: presnavljajo aminokislino glutamin kot alternativni vir energije s kemično reakcijo, znano kot reduktivna karboksilacija. «Imunske celice in rakave celice imajo precej podobno presnovo, kar jim omogoča zelo hitro razmnoževanje. Tukaj smo dejansko odkrili, da so tudi celice T uporabljale ta mehanizem,« pojasnjuje Alison Jaccard, doktorska študentka v laboratoriju profesorja Ping-Chih Hoja na oddelku za onkologijo UNIL-CHUV in prva avtorica študije.
Da bi raziskali vlogo reduktivne karboksilacije, so znanstveniki zavirali ta mehanizem v celicah CAR-T pri mišjih modelih levkemije in multiplega mieloma, dveh krvnih rakov. »Naše spremenjene celice CAR-T so se razmnožile normalno in niso izgubile sposobnosti za napad, kar kaže, da reduktivna karboksilacija zanje ni nujna,« povzame Mathias Wenes.
Miši, ozdravljene s CAR-T
Še več, miši, zdravljene na ta način, so bile praktično ozdravljene od raka, kar je precej preseglo pričakovanja raziskovalne skupine. »Brez reduktivne karboksilacije se celice ne diferencirajo več toliko in dlje ohranjajo svojo protitumorsko funkcijo. In celo, in to je srce našega odkritja, se nagibajo k preoblikovanju v spominske limfocite T, vrsto imunske celice, ki ohranja spomin na tumorske elemente, ki jih je treba napasti.«
Spominski limfociti T igrajo ključno vlogo pri sekundarnem imunskem odzivu. Ohranjajo spomin na patogene, s katerimi so se prej srečali, in se lahko ponovno aktivirajo, ko se ponovno pojavijo – kot v primeru virusa, pa tudi v primeru tumorskih patogenov – in tako zagotavljajo dolgotrajnejšo imunsko zaščito. »Isto načelo velja za celice CAR-T: večje kot je število spominskih celic, učinkovitejši je protitumorski odziv in boljši je klinični izid. Stanje diferenciacije celic CAR-T je torej ključni dejavnik pri uspehu zdravljenja.«
Navzkrižni pogovor med metabolizmom in izražanjem genov
Razgrnjena DNK, ki jo vsebuje vsaka od naših celic, bi v dolžino merila približno dva metra. Da se prilega drobnemu celičnemu jedru, se kondenzira okoli beljakovin, imenovanih histoni. Da bi lahko prišlo do transkripcije genov, se morajo specifične regije DNK odviti, kar se zgodi s spreminjanjem histonov. Ko se T celice aktivirajo, pride do modifikacij histonov, ki na eni strani kondenzirajo DNK in preprečijo prepisovanje genov, kar zagotavlja dolgoživost, na drugi strani pa se odprejo in omogočijo prepisovanje genov, ki poganjajo njihovo vnetno in ubijalsko funkcijo. Reduktivna karboksilacija deluje neposredno na nastajanje metabolitov, majhnih kemičnih elementov, ki spreminjajo histone, da vpliva na pakiranje DNK in preprečuje dostop do genov za dolgoživost. Njegova inhibicija ohranja odpiranje teh genov in spodbuja njihovo preobrazbo v dolgožive spominske CAR-T.
Kmalu klinična uporaba?
Zaviralec, ki ga znanstveniki uporabljajo za blokiranje reduktivne karboksilacije, je zdravilo, ki je že odobreno za zdravljenje nekaterih vrst raka. »Zato predlagamo, da ga prestavimo, da bi razširili njegovo uporabo in proizvedli močnejše celice CAR-T in vitro,« sta še dodala avtorja.
»Seveda je treba njihovo učinkovitost in varnost preveriti v kliničnih raziskavah, vendar imamo zelo dobre upe!«, pa zaključujeta avtorja.
Novinar
